1976年,郑则仕第一次参演长篇剧《狂潮》,扮演一个私家侦探。
1979年,郑则仕主演第一部无线电视剧作品《四眼神探》。
1980年,郑则仕参演第一部电影《灰灵》,片中他不但是一个演员,还担任导演以至监制。
1984年,郑则仕凭借在电影《失婚老豆》中的出色演出,第一次提名香港电影金像奖(第4届)最佳男主角奖。
1985年,郑则仕筹划自编、自导、自演一部温馨而悲情的故事片《何必有我》,主人公是一个命运多蹇的弱智少年“肥猫”,这是他拍的第40部片子,也是头一次不扮演喜剧。同一年,摘取了第5届香港电影金像奖最佳男主角桂冠并获得评审团大奖两项重要荣誉。
1988年,郑则仕找来张曼玉等演员,拍摄《何必有我》续集《肥猫流浪记》。
1992年,郑则仕和李修贤、任达华、李子雄联袂主演电影《四大探长》,在片中扮演一个警队探长。
1993年,郑则仕和成龙、伍咏薇、罗家英、卢惠光、柯受良共同主演电影《重案组》,扮演一个贪污探员。同一年,参与无线电视剧《龙兄鼠弟》的演出。
1994年,郑则仕在李连杰主演的《中南海保镖》中扮演一个警队沙展梁鉴波。
1996年,郑则仕在香港导演赵崇基推出电影《三个受伤的警察》扮演夺命甘。同一年,他再获香港电影金像奖最佳几试戒男主角。
1997年,郑则仕因“肥猫”的成功引起了电视界人士的重视,香港亚洲电视台即借势邀请郑则仕参与演出电视连续剧《肥猫正传》并扮演弱智少年肥猫。
1999年,郑则仕和江美仪、何家劲、雄判说拜鲍起静、苗侨伟联袂主演电视剧《肥猫正传》的续集《肥猫正传Ⅱ》。
2002年,郑则仕和郝蕾、关礼杰、斯琴高娃、鲍起静共同主演电视剧《肥猫寻亲记》,扮演男主角肥猫。同一年,和袁咏仪、说您担恬妞、黄日华、林湘萍共同主演电视剧《法内情》,扮演资深师爷罗又大。
2004年,郑则仕和陈炜、金沛辰、鲍起静、段秋旭联袂主演古装剧《三宝医馆》,扮演为人忠厚、医术高超的三宝。
2005年,郑则仕和舒淇、霍建华、李俊锋、于荣光合作主演古装电视剧《风尘三侠之红拂女》,扮演目空一切且心狠手辣的隋朝大司空杨素。
2008年,香港无线电视翡翠台推出时装剧集《金石良缘》,郑则仕扮演对人热心、乐于助人的金石。
2010年,郑则仕在张孝正执导的浪漫爱情电视剧《爱情可以有》,扮演钱啸的父亲。
2011年,郑则仕和于荣光、王力可、谢君豪联袂主演革命史诗题材剧《护国军魂传奇》,扮演民国大总统袁世凯。
2012年,郑则仕和姚芊羽、辛柏青、王一楠,王大治共同主演当代都市剧《媳妇的美好宣言》,扮演老卫。同一年,和潘长江,鲍国安,巩汉林、陈浩民联袂主演电视剧《聪明小空空》,扮演删归承金如山。
2015年,郑则仕和林峯、张晓龙、张檬、斓曦联袂主演古装武侠剧多主付乘《陆小凤与花满楼》,扮演霍休。同一年,还参与演出谍战电影《王牌》。
2019年12月11日,郑则仕参与演出的剧情式历史纪录片《风云战国之列国》开播;同一年,主演剧集《荷里活有个大老千》和《街坊财爷》;同一年,客串《廉政行动2019》。
2020年,郑则仕特别参与演出悬疑警匪剧《使徒行者3》。
郑则仕人物评价郑则仕虽然以智障的小人物形象走红演艺圈,但他扮警探的内敛演技也深入人心,更以电影《何必有我》、《三个受伤的警察》两度荣获香港电影金像奖影帝,而他圆滚的体型和憨厚的外表,也是谐星的代表人物,在《黄飞鸿》中演的猪肉荣,就增添不少笑料。(网易娱乐评)从外表来看,郑则仕既不英俊又不潇洒,可以说完全没有明星款儿,但是胜在有特色,和众不同的身材、憨态可掬的模样在喜剧界大受欢迎,入行第二年就当上了男主角。此后数年里,郑则仕的片约源源不断,接连演出了几十部喜剧片,一度成为香港片酬最高的喜剧演员之一。(新浪娱乐评)《何必有我》之后的他,戏路越拓越宽,不仅演出喜剧、闹剧,也演出了一些严肃的正剧、悲剧;演过文艺片樱垫,也演过动作片、警匪片、江湖片、甚至三级艳情片,成为香港影坛公认的“戏精”级别的优秀演员,先后以《跛豪》和《重案组》两度荣获金像奖最佳男配角提名。(新浪娱乐评)出道以来郑则士以一身肥胖的形象示人,以精湛和具火喉的演技见称。因为身形关系,出任主角的作品不多,但演技常获好评。(新浪娱乐评)