2010年,毛晓彤在古装悬疑动作剧《女神捕》中扮演甜美可爱的柳儿,这是其第一部电视剧,由此开始她的演艺之路。
2011年,毛晓彤参演的家庭亲情剧《傻春》播出,她在剧中扮演为人仗义的少年赵素不。
2012年3月26日,古装清宫斗争剧《甄嬛传》首轮上星,毛晓彤在剧中扮演文静贤淑的瑛贵人;6月24日,由古龙小说改编的古装武侠剧《天涯明月刀》首播,毛晓彤在剧中扮演活泼开朗的南宫翎,该多战宙剧播出后接连取得同时段收视冠军的成绩,而毛晓彤凭借在剧中击定判扮演活泼开朗的南宫翎获得业内人士的肯定,并入围第三届乐视影视盛典电视妹嚷剧最佳新人奖。
2013年12月22日,由金庸小说改编的翻灶燥武侠剧《天龙八部》首播,毛晓彤在剧中扮演天真无邪的钟灵,该剧播出后以平均收视1.25的成绩稳居前三,网络总点击播出量超过18亿。
2014年4月份,毛晓彤参演青春爱情微电影《这一刻,爱吧》;5月19日,年代传奇剧《刀客家族的女人》开播,毛晓彤在剧中颠覆以往形象,扮演勇于反抗封建、反抗时煮朽她牛代的新女性明月;7月21日,毛晓彤在都市时尚爱情喜剧《爱情回来了》中扮演傲娇小公主包念念;9月3日,毛晓彤参演电视剧《雪豹坚强岁月》在浙江卫视和安徽卫视黄金档首播,毛晓彤扮演萧雅;11月份,参加明星密室逃脱游戏真人秀节目《星星的密室》,并进入决赛获得亚军;12月3日,古装武侠剧《神雕侠侣》首播,毛晓彤扮演刁蛮俏美的郭芙。
2015年2月27日,毛晓彤参演的年代情感悬疑剧《淑女之家》登陆浙江卫视,毛晓彤在剧中扮演沈家三千金曾凌戈;8月28日,励志爱情影片《我是奋青》上映,她在片中扮演90后小奋青苏昰;9月份,毛晓彤领衔主演古装宫廷传奇剧《大汉情缘之云中歌》上星播出,她在剧中扮演皇后上官小妹一角,而该剧的最后网络总播放量则突破了80亿次;11月份,青春偶像喜剧《乌鸦嘴妙女郎》首播,毛晓彤扮演“乌鸦嘴女郎”贝丽丽;12月24日,毛晓彤在芒果TV自制网络剧《金牌红娘2》中扮演金玲珑。
2016年2月份,毛晓彤第一次参与央视元宵晚会并担任开场秀表演嘉宾,姜船循钻与颜丹晨演唱歌曲《采茶扑蝶》;8月22日,都市爱情偶像剧《微微一笑很倾城》首播,毛晓彤在剧中扮演热情爽朗的赵二喜,该剧在播出后网络播放量则突破了100亿次,并引发了颇高的网络热议度和媒体关注度,而毛晓彤个人在剧中的表现也获得了广泛好评;11月11日,古装戏《锦绣未央》首播,毛晓彤第一次挑战反派角色,扮演内心隐忍腹黑且工于心计的李常茹;同一年,毛晓彤还主演古装剧《霍去病》,并在剧中扮演擅长武术的女将军蓁娥;12月20日,在《醉+拍档》中扮演干练女交警。
2017年1月1日,毛晓彤获得国剧盛典荧幕魅力演员奖;随后,都市商战爱情剧《不得不爱》在爱奇艺首播,她在剧中扮演金领丽人姚瑶;6月10日,毛晓彤领衔主演的古装剧《画江湖之不良人》在北京昌平开机拍摄,毛晓彤在剧中扮演清丽脱俗、独有傲然骨气的侍女姬如雪;9月11日,其主演的都市青春励志偶像剧《美味奇缘》首播,她在剧中扮演了性格开朗、坚持梦想不畏前行的美食节目编导宋佳茗,同时演唱剧中插曲《遥远的诺言》。
2018年4月6日,毛晓彤参加文化音乐节目《经典咏流传第一季》第九期,古装扮相的她演唱《迢迢牵牛星》;5月份,毛晓彤参与录制海天味极鲜《跨界歌王第三季》;7月份,加盟东方卫视综艺《新舞林大会》;8月份,主演由罗贯中、冯梦龙原著《三遂平妖传》改编的电视剧《平妖传》并在剧中扮演胡永儿。
2019年5月20日,毛晓彤参与录制的沉浸式婚恋观察类真人秀《亲爱的,结婚吧!》在腾讯视频播出;10月21日,毛晓彤主演的浪漫爱情科幻喜剧《我的机器人男友》播出,毛晓彤扮演敢爱敢为的活泼小记者蒋梦言;11月3日,毛晓彤主演的青春派系列第三部曲《谁的青春不叛逆》在芒果TV播出,并在剧中扮演都市知性白骨精唐诗。
2020年1月25日,毛晓彤参加央视纯语言类节目晚会《2020新春喜剧之夜》;6月28日,毛晓彤参加央视大型综艺栏目《环球综艺秀》;7月15日,由南派三叔原著改编的电视剧《重启之极海听雷第一季》上线播出,毛晓彤扮演性格飒爽身手不凡的白昊天,并演唱剧中插曲《冒险》;7月17日,主演的都市情感剧《三十而已》在东方卫视和腾讯视频播出,她在剧中扮演钟晓芹;8月21日,录制综艺《非日常派对》;9月6日,毛晓彤参与综艺《天天向上》在湖南卫视播出;9月9日,主演由张开宙指导电视剧《乔家的儿女》,其在剧中扮演乔三丽;9月13日,由她主演的电视剧《重启之极海听雷第二季》在爱奇艺播出,在剧中扮演十一仓仓管白昊天;9月15日,获第七届中国电视好演员奖(绿组)提名;9月20日,毛晓彤参加江苏卫视蒙面类舞蹈竞演节目《蒙面舞王》;10月1日,参加湖南卫视2020国庆献礼晚会《中秋之夜》;10月20日,由中国视协演员工作委员会主办的第七届“中国电视好演员”网络投票结果公布,毛晓彤获得中国电视好演员优秀演员(绿组女演员)。12月4日,以飞行嘉宾参加录制的《奔跑吧·黄河篇》播出。
2021年12月31日,和杨玏共同主演的电影《一年之痒》全国上映,在片中扮演独在异乡打拼的酒店经理陆鹿珊。
毛晓彤人物评价
毛晓彤一直以甜美可人的古装扮相示人,拍了众多古装戏,她所扮演的每个古装角色都让观众眼前一亮,评价其表演自然舒服,充满灵气,没有一丝矫揉造作之感。曾成功塑造出如瑛贵人、上官小妹、南宫翎等荧幕角色的毛晓彤,无论是在造型还是在演技上,都十分百变,戏路角色的不设限、对作品的认真让她被越来越多的观众所注意(腾讯网、凤凰网评)。
毛晓彤的荧屏角色格外多元,而且她的每一次演绎,都会带给观众新的惊喜(新浪网评)。在《锦绣未央》中“古装精灵”的毛晓彤在剧中扮演了心计满满的反派女一号,不仅赢得观众的认可,更是被不少职场媒体高度关注,成为职场“粉切黑”的代表人物点(网易网评)。
在《甄嬛传》中毛晓彤扮演的“采苹瑛”虽然到后半段才出场且戏份不多,但是她拥有着出水芙蓉般的清新美貌,又具有与世无争的独立性格,无论在果郡王府中,还是紫禁城中均是一道令人过目不忘的美丽风景线(网易网评)。
在生活中也是才情兼备并拥有“半糖主义”健康生活态度的毛晓彤从小学习舞蹈,对《天涯明月刀》中武戏部分表演不仅毫无畏惧之感,甚至她舞刀弄枪起来领悟力极高,动作处理的游刃有余(金鹰网评)。