1979年刘佩琦考入解放军艺术学院表演系。1983年毕业于解放军艺术学院戏剧系,毕业后分配到新疆乌鲁木齐军区话剧团任演员。1985年第一次在电影《二子开店》中参加演出。1995年因成功拍摄《无悔追踪》而走红。 1987年调到北京军区战友话剧团。
1990年,刘佩琦在《女模特风波》中扮演一个大学生。1991年,刘佩琦抓住了与张艺谋合作的机会,在影片《秋菊打官司》中参与演出了只有7场戏的小角色。
1994年刘佩琦又凭借其在电影《二嫫》里的表演在洛加诺国际电影节上获得四项奖项。
1996年底,刘佩琦又在《离开雷锋的日子》中扮演撞死雷锋的乔安山,该片创下当年票房纪录。 此外刘佩琦还参加拍摄了《无悔追踪》等大量电视剧。1996年调入中央实验话剧院(中国国家话剧院),国家一级演员。1997年,刘佩琦调到了中央实验话剧院,妻子孟天骄也从总机班调到了北影画报社,他们的事业也渐有起色。
2000年刘佩琦与斯琴高娃、雷恪生,三位老戏骨合作参与演出《大宅门》,扮演三爷。2001年与尤勇、陈瑾等人主演的电视剧《大法官》,在剧中参与演出晚享笑了一位处世不乱、内功深厚的很会做官的法院院长--陈默雷。
2002年刘佩琦主演电视剧《团圆两家亲》,霸枣在片中刘佩琦、吕丽萍分饰男女主角,剧中他们扮演多年前的恋人,偶然的重逢不免让他们陷入了感情纠葛,而王刚在剧中是半路上杀出个程咬金,对“洋”味十足的面包房女老板吕丽萍情有独钟,于是土里土气的饺子馆老板刘佩琦心生醋意,一段啼备承探笑皆非的故事就这样开始了。危付厚付
2003年刘佩琦将一改以往的小人物形象,在电视连续剧《强制执行》中参与演出法院院长白天。2003年与宁静、萧蔷等主演电视剧《大马帮》,扮演杨正才。2004年参与演出著名导演袁军导演的酷谅棵照电视连续剧《红色娘子军》,扮演反面角色南霸天并与殷桃、王伟等主演合作。
2008年刘佩琦主演电视剧《天下兄弟》,在剧中刘佩琦参与演出一个农民,有3个儿子。儿子的扮演者分别是聂远、吴健、董勇。聂远和吴健演的还是双胞胎。
2011年刘佩琦主演电视剧《杨善洲》,扮演只为公家办事、不顾自家苦乐的“公家老爸”。2012年主演电影《雨中的树》,扮演程世新。2012年刘佩琦、沈丹萍领衔主演的电影《咱们的工会主席》,主演刘佩琦在桂林与王远文共同上班、下班,进企业、下车间,体验了工会主席的真实生活。
2013年刘佩琦第一次担任导演兼主演拍摄大型温情励志剧《幸福相依》,剧中斯琴高娃、祝希娟、雷恪生、王茜华等人的鼎力加盟,为该剧增色不少。2013年参与演出导演郭宝昌执导的话剧版《大宅门》,扮演让人又爱又恨的三爷白颖宇。2013年4月刘佩琦在厦门拍唯美暖情剧《心肝宝贝》,并于剧中扮演严父,对纯朴的前女婿李冬阳颇为严苛。2013年刘佩琦与李雪健、陶慧敏共同主演家庭伦理剧《有你才幸福》,扮演康老师。
2014年刘佩琦与陈道明、巩俐等主演张艺谋执导的电影《归来》。2014年3月与刘劲、刘之冰、聂远等主演型革命战争题材电视剧《掩不住的阳光》,扮演曾山。
2017年1月1日,刘佩琦参演由李小璐、张译携手演绎的都市情感剧《守护丽人》播出,扮演张译的父亲陈跃进;4月16日,参演刘进执导的年代剧《白鹿原》,在其中扮演“白鹿原”的精神领袖“朱先生”;8月4日,由其领衔主演的战争史诗电影《龙之战》上映,他在片中扮演民族英雄冯子材,并凭借该角色获得第20届上海国际电影节-电影频道传媒关注单元最受传媒关注男主角奖;8月30日,参演近代传奇女性大剧《那年花开月正圆》,剧中扮演周老四。
2018年,刘佩琦加盟根据天下霸唱同名小说改编的冒险题材悬疑励志剧《天坑鹰猎》,剧中扮演“老洞狗子”;同一年8月14日,由宋祖儿、徐海乔主演古装电视剧《夜天子》在腾讯视频播出,在剧中扮演宋祖儿的父亲夏老爹;10月31日,由杨阳执导、根据猫腻同名小说改编的古装励志玄幻剧《将夜》在腾讯视频上线,剧中刘佩琦扮演知守观观主陈某;
2019年2月4日,2019年中央广播电视总台春节联欢晚会,刘佩琦与刘劲、李光洁朗诵《可爱的中国》。同一年,刘佩琦主演养老题材电视剧《幸福院》,剧中扮演退休后老有所乐,有儿子、有孙子的于老乐。10月18日,由刘佩琦等主演的《订亲》宣布定档11月8日。同一年,参与演出革命历史题材电视剧《掩不住的阳光》。
2020年,刘佩琦主演家庭都市剧《嗨,什刹海》。5月1日,参加央视五一晚会,于马少骅、吴京安辩户笑、侯勇、倪大红、刘劲共同演绎了一首诗朗诵《向胜利进军》。5月26日,参演的年代传奇励志剧《塞上风云记》在中央电视台电视剧频道黄金档播出,刘佩琦在剧中扮演瞿大宅。9月8日,由其主演的爱奇艺独播剧《一剪芳华》圆满杀青。9月19日,主演的大型史诗电视剧《红旗渠》在林州开机。10月份,担任第27届华鼎奖专家评委会评委;10月24日,参演中央广播电视总台归主乐《英雄儿女——纪念中国人民志愿军抗美援朝出国作战70周年文艺晚会》。
2021年4月28日,由苏舟执导,巫刚、刘佩琦、张陆等主演当代都市剧《温州三家人》宣布定档,该剧于5月3日在CCTV-8黄金档播出。
刘佩琦人物评价
刘佩琦演戏时没有一点马虎。他以其演技和实力,从无名到知名演员(网易娱乐)。 刘佩琦也是个极其细心的人(南方网)。在生活中又是个特别节省的人。但对父母对孩子,都特别特别大方(天骄评价)。